Zakrzewo zostało założone najpóźniej na początku XV wieku. Pierwsze pisane wzmianki pochodzą z lat 1414-1425.  Była to wioska zamieszkała przez drobnych szlachciców. Spis podatkowy z 1567 roku pokazuje rozdrobnienie własności ziemskiej. Były tu niewielkie działy ziemi od ¼ włóki do 2 włók.

Miejscowi rycerze zwali się Zakrzewskimi, lecz trudno ustalić nawet herb tego rodu. Ta szlachta z racji dużej liczebności podzieliła Zakrzewo na małe części, z czasem powstała osada Zakrzewo Mniejsze. Spis właścicieli ziemskich z końca XVIII wieku pokazuje, iż Zakrzewo Większe zamieszkałe było przez Zakrzewskich, Pomianowskich oraz szlachtę. Tak, więc obok nieco zamożniejszych rodów właścicielami ziemskimi byli też inni ubożsi szlachcice. Zakrzewscy byli miejscową szlachtą, natomiast Pomianowscy herbu Ślepowron „wzięli nazwisko od wsi Pomianowo, w ziemi wyszogrodzkiej; po większej części szlachta zagrodowa”. Właśnie w  XVIII wieku niektórzy z Pomianowskich są notowani właśnie w powiecie przasnyskim.

W XIX wieku nie wiele się tutaj zmieniło Zakrzewo było nadal wsią zaściankową. W 1827 roku  było tu 16 domów i 93 mieszkańców. W 1895 roku Zakrzewo wielkie liczyło 14 domów i 110 mieszkańców oraz 382 morgi ziemi. Miejscowość włączono do gminy Grudusk.

Spis powszechny z 1921 roku wyróżnia miejscowości Zakrzewo Duże i Zakrzewo Małe. W Zakrzewie Dużym było w tym czasie 15 domów i 101 mieszkańców.